自然殺手細胞 Natural Killer Cells，簡稱NK細胞

文 /　張順浪　生物科技公司總經理
楊國卿　新光醫院醫事技術副院長

根據衛生署的資料，癌症一直高居台灣十大死因的第一位，癌症影響層面之廣及所耗費社會成本之鉅可見一斑。現在雖已有手術、化學治療及放射治療等各種癌症的療法，但無論是在延長壽命或副作用方面都仍有大幅改善之空間。最近在國內外興起一種自然殺手細胞（Natural Killer Cells，以下簡稱NK細胞，表現型為CD56+/CD16+/CD3-）療法（1,2,3）之研究，雖然目前在大多數國家仍在臨床試驗的階段，但從初步的結果及綜合其他國家研究者之報告看來，NK細胞療法在癌症之預防或治療上的確可能具有許多優點值得大家關注及投入更多的研究（4,5）。各國之研究者對其開發的NK細胞療法常賦予不同的名稱，例如：BAK (BRM-Activated Killer）細胞、LANK（Lymphokine-Activated Killer）細胞、CIK (Cytokine-Induced Killer）細胞或ICK（Immune Killer Cells），這些儘管使用不同的稱呼，其實指的都是以NK細胞為主的免疫細胞療法。

　　NK細胞療法簡單的說，是一種利用高科技之細胞培養技術在短時間內於體外（Ex vivo）大量繁殖病人本身可以對抗癌細胞的NK細胞後再將其注入病人體內，直接提高病人本身之抗癌能力，達到抗癌、治癌目標的一種醫療技術。實際的做法是病人經醫師仔細評估且判定適合NK細胞療法後，從病人身上採集約30毫升之週邊血液在符合GTP/GMP規範之無塵、無菌實驗室進行連續14天的培養，在過程中以特殊之配方專門培養、增殖其中之NK細胞，使其數量增加達原先之數百倍甚至上千倍後再注入體內，直接提高NK細胞之數量進而達到治療癌症之目的。

　 　 NK 細胞是人體內第一道與生俱來的免疫防線（ Native immunity ）成員之一，也是對抗癌細胞或病毒最強、最有效的細胞 （ 6,7 ） 。與其他抗癌免疫細胞相比，例如毒殺性 T 細胞（ Cytotoxic T cells ）或樹突細胞（ Dendritic cells ）， NK 細胞之毒殺性較強、較具廣譜性、不受組織相容性抗原限制（ MHC-Restriction ）且不需要致敏作用（ Primimg ）之啟動就可直接發動對癌細胞之攻擊。除此之外， NK 細胞還具有調節免疫能力及和神經系統交互作用之能力。然而這種細胞平常在體內之數量本來就不多，只約佔血液中白血球的 2~6% ，再加上受到年齡、壓力、不良生活習慣及其它環境因素等之影響， NK 細胞之數量及活性常隨著年齡而逐漸變差，直接或間接促成癌症之發生或惡化；而臨床上也常觀察到癌症病人之 NK 細胞數量不足或活性下降之現象。自 1970 年代 NK 細胞被發現以來，免疫學家就認為如果能夠大量繁殖 NK 細胞之數量並將其回輸病人身上應可以達到抗癌、治癌及調節整體免疫系統之效果，這也就是 NK 細胞療法的理論基礎 。

　　 利用 NK 細胞療法來治療癌症有下列各種學理上之優勢：一、 NK 細胞是人體內抗癌活性最強的細胞，可直接殺死癌細胞抑制腫瘤的生長及擴散；二、 NK 細胞會抑制腫瘤附近新血管的增生，故可限制腫瘤取得所需要的養份進而限制腫瘤之生長；三、 NK 細胞可直接改善並調節患者之免疫力及神經系統，間接提高患者之生活品質；四、 NK 細胞會分泌一種叫做 b -endorphin 的腦內啡 （ 4 ） ，可減少病患之疼痛令病患有愉悅感，間接提升生活品質；五、副作用低或幾乎無副作用。總結多年來累積之臨床觀察及經驗，免疫殺手細胞療法可用於多種癌症，尤其對肺癌、淋巴癌、食道癌、乳癌、肝癌等血流旺盛且血管較密集地區之癌症較有效，此外對腦瘤也可能有效。雖然癌症各期之病人都無使用禁忌，但 NK 細胞療法對大體積腫瘤可能效果不彰（尤其是直徑大於 5 公分 以上之腫瘤），此時可以考慮合併手術療法、化學治療或放射療法，先將大腫瘤切除或變小後再配合使用 NK 細胞治療。理論上 NK 細胞療法對於已擴散的癌細胞或預防復發應可有所助益。

　　 至於癌症之治療需要多少次的 NK 細胞療法，則需依個人之狀況及癌症之種類而定。對一般癌症的病人而言，大約需要至少 6~12 次之 NK 細胞注射後，在癌症指數、生活品質或腫瘤大小等方面才會有較明顯的效果。由於是使用病人自己的細胞，所以不會有排斥現象或被捐血者感染之風險。從文獻上及實際臨床試驗的結果看來，這是一種非常安全、幾乎無不良副作用（只有約 1% 的病人會有 38 ℃ 以下輕微發燒之現象 （ 4 ） ）的醫療技術、也不會妨礙或干擾既有療法的一種免疫醫療技術。癌症病人在經過 NK 細胞治療後，多數會自覺在體力、睡眠及食慾等有所改善，雖然這些都可以有學理上的解釋，文獻上也有類似的報導，但這仍需要進一步的臨床試驗來確認。另外必須說明的是 NK 細胞與婦女早期流產有關，這是婦女在接受治療時需要格外考慮的 （ 9 ） 。

　　使用 NK 細胞療法之效果會受到一些免疫抑制藥物或療法之干擾，例如類固醇、化療藥物及放射治療等，會使得 NK 細胞之培養不易達到理想的數目。所以如果要進行化、放療之療程，建議在化、放療停止後之 4~6 個星期後再接受 NK 細胞之治療。

手術切除固然是治療癌症的最佳方式之一，但並非所有的情況均適合手術治療，再加上癌細胞一旦擴散了，現階段的醫療就必須借助化學療法或放射療法來處理。遺憾的是，目前除了少數的癌症有所謂的「分子標靶」（ Molecular Targeting ）療法之外，大多數之化學療法或放射療法均有相當程度之副作用。由上述之討論可知， NK 細胞療法若能經過臨床試驗證明有效且無不良副作用，應是一種非常值得開發推廣的癌症新醫療技術或癌症輔助療法之一。

參考文獻：

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9. Yamada H, Kato EH, Kobashi G, Ebina Y, Shimada S, Morikawa M, Sakuragi N, Fujimoto S. High NK cell activity in early pregnancy correlates with subsequent abortion with normal chromosomes in women with recurrent abortion. Am J Reprod Immunol. 2001 Aug;46(2):132-6.